Jede Folge beginnt mit einem Vorspann, in dem ein Verbrechen (meistens ein Mord) entdeckt wird. Nach dem Vorspann wird meist ein weiteres Verbrechen entdeckt, woraufhin das Team sich aufteilt, um beiden Fällen nachzugehen. Die drei CSI-Serien basieren auf dem Whodunit-Prinzip, wobei die überlegene Technik den Kriminalisten eine große Hilfe ist. In fast allen Episoden der Serie werden zwei oder mehr Mordfälle parallel untersucht und auch – meistens – aufgeklärt. Es kam auch schon vor, dass zwei Fälle miteinander zu tun hatten und die jeweiligen Ermittlerteams zusammenarbeiten mussten um den oder die Täter zu finden. Die verschiedenen Mitglieder des CSI-Teams arbeiten unabhängig voneinander unter der Leitung ihres Vorgesetzten, welcher deren Fähigkeiten optimal auf die anfallenden Untersuchungen abstimmt.